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痛风



概述


痛风(gout)是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病,与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关,特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病,主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石,重者可出现关节残疾和肾功能不全。痛风常伴腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病等表现。

病因

痛风最重要的生化基础是高尿酸血症。正常成人每日约产生尿酸750mg,其中80%为内源性,20%为外源性尿酸,这些尿酸进入尿酸代谢池(约为1200mg),每日代谢池中的尿酸约60%进行代谢,其中1/3约200mg经肠道分解代谢,2/3约400mg经肾脏排泄,从而可维持体内尿酸水平的稳定,其中任何环节出现问题均可导致高尿酸血症[1]

1.原发性痛风

多有遗传性,但临床有痛风家族史者仅占10%~20%。尿酸生成过多在原发性高尿酸血症的病因中占10%。其原因主要是嘌呤代谢酶缺陷,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏和磷酸核糖焦磷酸盐(PRPP)合成酶活性亢进。原发性肾脏尿酸排泄减少约占原发性高尿酸血症的90%,具体发病机制不清,可能为多基因遗传性疾病,但应排除肾脏器质性疾病。

2.继发性痛风

指继发于其他疾病过程中的一种临床表现,也可因某些药物所致。骨髓增生性疾病如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、红细胞计数增多症、溶血性贫血和癌症等可导致细胞的增殖加速,使核酸转换增加,造成尿酸产生增多。恶性肿瘤在肿瘤的放化疗后引起细胞大量破坏,核酸转换也增加,导致尿酸产生增多。肾脏疾病包括慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、多囊肾、铅中毒和高血压晚期等引起的肾小球滤过功能减退,可使尿酸排泄减少,导致血尿酸浓度升高。药物如噻嗪类利尿药、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、小剂量阿司匹林和烟酸等,可竞争性抑制肾小管排泄尿酸而引起高尿酸血症。另外,肾移植患者长期服用免疫抑制剂也可发生高尿酸血症,可能与免疫抑制剂抑制肾小管排泄尿酸有关。


分类


痛风依病因不同可分为原发性和继发性两大类。原发性痛风指在排除其他疾病的基础上,由于先天性嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所引起;继发性痛风指继发于肾脏疾病或某些药物所致尿酸排泄减少、骨髓增生性疾病及肿瘤化疗所致尿酸生成增多等。


临床表现


痛风多见于中年男性,女性仅占5%,主要是绝经后女性,痛风发生有年轻化趋势。痛风的自然病程可分为四期,即无症状高尿酸血症期、急性期、间歇期、慢性期[3]。临床表现如下:


1.急性痛风性关节炎

多数患者发作前无明显征兆,或仅有疲乏、全身不适和关节刺痛等。典型发作常于深夜因关节痛而惊醒,疼痛进行性加剧,在12小时左右达高峰,呈撕裂样、刀割样或咬噬样,难以忍受。受累关节及周围组织红、肿、热、痛和功能受限。多于数天或2周内自行缓解。首次发作多侵犯单关节,部分以上发生在第一跖趾关节,在以后的病程中,部分患者累及该部位。其次为足背、足跟、踝、膝、腕和肘等关节,肩、髋、脊柱和颞颌等关节少受累,可同时累及多个关节,表现为多关节炎。部分患者可有发热、寒战、头痛、心悸和恶心等全身症状,可伴白细胞计数升高、红细胞沉降率增快和C反应蛋白增高等。

2.间歇发作期

痛风发作持续数天至数周后可自行缓解,一般无明显后遗症状,或遗留局部皮肤色素沉着、脱屑及刺痒等,以后进入无症状的间歇期,历时数月、数年或十余年后复发,多数患者1年内复发,越发越频,受累关节越来越多,症状持续时间越来越长。受累关节一般从下肢向上肢、从远端小关节向大关节发展,出现指、腕和肘等关节受累,少数患者可影响到肩、髋、骶髂、胸锁或脊柱关节,也可累及关节周围滑囊、肌腱和腱鞘等部位,症状趋于不典型。少数患者无间歇期,初次发病后呈慢性关节炎表现。

3.慢性痛风石病变期

皮下痛风石和慢性痛风石性关节炎是长期显著的高尿酸血症,大量单钠尿酸盐晶体沉积于皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围软组织的结果。皮下痛风石发生的典型部位是耳郭,也常见于反复发作的关节周围及鹰嘴、跟腱和髌骨滑囊等部位。外观为皮下隆起的大小不一的黄白色赘生物,皮肤表面菲薄,破溃后排出白色粉状或糊状物,经久不愈。皮下痛风石常与慢性痛风石性关节炎并存。关节内大量沉积的痛风石可造成关节骨质破坏、关节周围组织纤维化和继发退行性改变等。临床表现为持续关节肿痛、压痛、畸形及功能障碍。慢性期症状相对缓和,但也可有急性发作。

4.肾脏病变

(1)慢性尿酸盐肾病  尿酸盐晶体沉积于肾间质,导致慢性肾小管一间质性肾炎。临床表现为尿浓缩功能下降,出现夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管型尿等。晚期可致肾小球滤过功能下降,出现肾功能不全。

(2)尿酸性尿路结石  尿中尿酸浓度增高呈过饱和状态,在泌尿系统沉积并形成结石。在痛风患者中的发生率在20%以上,且可能出现于痛风关节炎发生之前。结石较小者呈砂砾状随尿排出,可无症状;较大者可阻塞尿路,引起肾绞痛、血尿、排尿困难、泌尿系感染、肾盂扩张和积水等。

(3)急性尿酸性肾病  血及尿中尿酸水平急骤升高,大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管等处,造成急性尿路梗阻。临床表现为少尿、无尿,急性肾功能衰竭;尿中可见大量尿酸晶体。多由恶性肿瘤及其放化疗(即肿瘤溶解综合征)等继发原因引起。


检查


1.血尿酸测定

男性血尿酸值超过7mg/dl,女性超过6mg/dl为高尿酸血症。

2.尿尿酸测定

低嘌呤饮食5天后,24小时尿尿酸排泄量>600mg为尿酸生成过多型(约占10%);<300mg提示尿酸排泄减少型(约占90%)。在正常饮食情况下,24小时尿尿酸排泄量以800mg进行区分,超过上述水平为尿酸生成增多。这项检查对有痛风家族史、年龄较轻、血尿酸水平明显升高、伴肾结石的患者更为必要。通过检测,可初步判定高尿酸血症的生化分型,有助于降尿酸药选择及判断尿路结石性质。

3.尿酸盐检查

偏振光显微镜下表现为负性双折光的针状或杆状的单钠尿酸盐晶体。急性发作期,可见于关节滑液中白细胞内、外;也可见于在痛风石的抽吸物中;在发作间歇期,也可见于曾受累关节的滑液中。

4.影像学检查

急性发作期仅见受累关节周围非对称性软组织肿胀;反复发作的间歇期可出现一些不典型的放射学改变;慢性痛风石病变期可见单钠尿酸盐晶体沉积造成关节软骨下骨质破坏,出现偏心性圆形或卵圆形囊性变,甚至呈虫噬样、穿凿样缺损,边界较清,相邻的骨皮质可膨起或骨刺样翘起。重者可使关节面破坏,造成关节半脱位或脱位,甚至病理性骨折;也可破坏软骨,出现关节问隙狭窄及继发退行性改变和局部骨质疏松等。

5.超声检查

受累关节的超声检查可发现关节积液、滑膜增生、关节软骨及骨质破坏、关节内或周围软组织的痛风石及钙质沉积等。超声下出现肾髓质特别是锥体乳头部散在强回声光点,则提示尿酸盐肾病,也可发现X线下不显影的尿酸性尿路结石。

6.其他实验室检查

尿酸盐肾病可有尿蛋白浓缩功能不良,尿比重1.008以下,最终可进展为氮质血症和尿毒症等。


诊断


中老年男性肥胖者,突然反复发作的单个跖趾、跗跖、踝等关节红肿剧痛,可自行缓解及间歇期无症状者,应首先考虑到痛风性关节炎;同时合并高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有效者可诊断为痛风;滑液或滑膜活检发现尿酸盐结晶者即可确诊。


鉴别诊断


1.原发性痛风和继发性痛风的鉴别

继发性痛风有以下特点:

(1)青少年、女性、老年人多见;

(2)高尿酸血症程度较重;

(3)部分患者24小时尿尿酸排出增多;

(4)肾受累多见,甚至发生急性肾衰竭;

(5)痛风性关节炎症状往往较轻或不典型;

(6)可能有明确的相关用药史。

2.与其他关节病变的鉴别

(1)类风湿性关节炎  一般以青、中年女性多见,好发于四肢的小关节,表现为对称性多关节炎,受累关节呈梭形肿胀,常伴晨僵,反复发作可引起关节畸形。类风湿因子多阳性,但血尿酸不高。X线片可见关节面粗糙和关节间隙狭窄,晚期可有关节面融合,但骨质穿凿样缺损不如痛风明显。

(2)化脓性关节炎和创伤性关节炎  创伤性关节炎一般都有关节外伤史,化脓性关节炎的关节囊液可培养出致病菌,两者的血尿酸均不高,关节滑液检查无尿酸盐结晶。

(3)关节周围蜂窝织炎  关节周围软组织明显红肿,畏寒和发热等全身症状突出,但关节疼痛往往不如痛风显著,周围血白细胞计数明显增高,血尿酸正常。

(4)假性痛风  关节软骨矿化所致,多见于用甲状腺素进行替代治疗的老年人,女性较男性多见,膝关节为最常受累关节。关节炎症状发作常无明显季节性,血尿酸正常。关节滑液检查可发现有焦磷酸钙结晶或磷灰石,X线片可见软骨成线状钙化,尚可有关节旁钙化。部分患者可同时合并痛风,则有血尿酸浓度升高,关节滑液可见尿酸盐和焦磷酸钙两种结晶。

(5)银屑病关节炎  常累及远端的指(趾)间关节、掌指关节和跖趾关节,少数可累及脊柱和骶髂关节,表现为非对称性关节炎,可有晨僵。约20%的患者可伴血尿酸增高,有时难以与痛风相区别。X线片可见关节间隙增宽、骨质增生与破坏可同时存在,末节指远端呈铅笔尖或帽状。

3.与肾结石的鉴别

反复发作的肾结石要与原发性甲状旁腺功能亢进所致多发性结石鉴别。后者有持续性骨痛、病理性骨折和手足搐搦,放射性核素骨扫描示全身骨代谢异常,甲状旁腺激素水平明显升高,可与痛风鉴别。


治疗


原发性痛风缺乏病因治疗,不能根治[4]

治疗痛风目的:①迅速控制急性发作;②预防复发;③纠正高尿酸血症,预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害;④手术剔除痛风石,对毁损关节进行矫形手术,提高生活质量。

1.一般治疗

进低嘌呤低能量饮食,保持合理体重,戒酒,多饮水,每日饮水2000ml以上。避免暴食、酗酒、受凉受潮、过度疲劳和精神紧张,穿舒适鞋,防止关节损伤,慎用影响尿酸排泄的药物如某些利尿剂和小剂量阿司匹林等。防治伴发病如高血压、糖尿病和冠心病等。

2.急性痛风性关节炎

卧床休息,抬高患肢,冷敷,疼痛缓解72小时后方可恢复活动。尽早治疗,防止迁延不愈。应及早、足量使用以下药物,见效后逐渐减停。急性发作期不开始降尿酸治疗,已服用降尿酸药物者发作时不需停用,以免引起血尿酸波动,延长发作时间或引起转移性发作。

(1)非甾体类抗炎药(NSAIDs)  非甾体类抗炎药均可有效缓解急性痛风症状,为一线用药。非选择性非甾体类抗炎药如吲哚美辛等常见不良反应为胃肠道症状,必要时可加用胃保护剂,活动性消化性溃疡禁用,伴肾功能不全者慎用。选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂如塞来昔布胃肠道反应较少,但应注意其心血管系统的不良反应。

(2)秋水仙碱  是治疗急性发作的传统药物。秋水仙碱不良反应较多,主要是胃肠道反应,也可引起骨髓抑制、肝损害、过敏和神经毒性等。不良反应与剂量相关,肾功能不全者应减量使用。

(3)糖皮质激素  治疗急性痛风有明显疗效,通常用于不能耐受非甾体类抗炎药和秋水仙碱或肾功能不全者。单关节或少关节的急性发作,可行关节腔抽液和注射长效糖皮质激素,以减少药物全身反应,但应除外合并感染。对于多关节或严重急性发作可口服、肌肉注射、静脉使用中小剂量的糖皮质激素。为避免停药后症状“反跳”,停药时可加用小剂量秋水仙碱或非甾体类抗炎药。

3.间歇期和慢性期

目的是长期有效控制血尿酸水平,防止痛风发作或溶解痛风石。使用降尿酸药指征包括急性痛风复发、多关节受累、痛风石、慢性痛风石性关节炎或受累关节出现影像学改变、并发尿酸性肾石病等。治疗目标是使血尿酸<6mg/dl,以减少或清除体内沉积的单钠尿酸盐晶体。目前临床应用的降尿酸药主要有抑制尿酸生成药和促进尿酸排泄药,均应在急性发作终止至少2周后,从小剂量开始,逐渐加量。根据降尿酸的目标水平在数月内调整至最小有效剂量并长期甚至终身维持。仅在单一药物疗效不好、血尿酸明显升高、痛风石大量形成时可合用2类降尿酸。在开始使用降尿酸药物同时,服用低剂量秋水仙碱或非甾体类抗炎药至少1个月,以预防急性关节炎复发。肾功能正常、24小时尿尿酸排泄量<3.75mmol者,可选用促尿酸排泄药,而肾功能减退或24小时尿尿酸排泄量>3.75mmol,应选择抑制尿酸合成药[5]

(1)抑制尿酸生成药  为黄嘌呤氧化酶抑制剂。广泛用于原发性及继发性高尿酸血症,尤其是尿酸产生过多型或不宜使用促尿酸排泄药者。

(2)促尿酸排泄药  主要通过抑制肾小管对尿酸的重吸收,降低血尿酸。主要用于肾功能正常,尿酸排泄减少型。对于24小时尿尿酸排泄>3.57mmol或已有尿酸性结石者、或慢性尿酸盐肾病的患者、急性尿酸性肾病患者,不宜使用。在用药期间,特别是开始用药数周内应碱化尿液并保持尿量。①丙磺舒;②苯磺唑酮;③苯溴马隆。

(3)新型降尿酸药  国外一些新型降尿酸药物已用于临床或正在进行后期的临床观察。

(4)碱性药物  尿中的尿酸存在游离尿酸和尿酸盐2种形式,作为弱有机酸,尿酸在碱性环境中可转化为溶解度更高的尿酸盐,利于肾脏排泄,减少尿酸沉积造成的肾脏损害。痛风患者的尿pH值往往低于健康人,故在降尿酸治疗的同时应碱化尿液,特别是在开始服用促尿酸排泄药期间,应定期监测尿pH值,使之保持在6.5左右。同时保持尿量,是预防和治疗痛风相关肾脏病变的必要措施。

4.肾脏病变的治疗

痛风相关的肾脏病变均是降尿酸药物治疗的指征,应选用别嘌醇,同时均应碱化尿液并保持尿量。慢性尿酸盐肾病如需利尿时,避免使用影响尿酸排泄的噻嗪类利尿剂及呋塞米等,其他处理同慢性肾炎。对于尿酸性尿路结石,经过合理的降尿酸治疗,大部分可溶解或自行排出,体积大且固定者可行体外冲击碎石、内镜取石或开放手术取石。对于急性尿酸性肾病急危重症,迅速有效地降低急骤升高的血尿酸,除别嘌醇外,也可使用尿酸酶,其他处理同急性肾衰竭。


预后


痛风的病因和发病机制较为清楚。诊断并不困难。预防和治疗有效,因此预后相对良好。如果及早诊断并进行规范治疗,大多数痛风患者可正常工作生活。慢性期病变经过治疗有一定的可逆性,皮下痛风石可缩小或消失,关节症状和功能可改善,相关的肾脏病变也可减轻、好转。患者起病年龄小、有阳性家族史、血尿酸显著升高和痛风频发,提示预后较差。伴发高血压、糖尿病或其他肾病者,发生肾功能不全的风险增加,甚至危及生命。


预防

对于无症状高尿酸血症患者,预防痛风发作以非药物治疗为主,主要包括饮食控制和戒酒,避免用使血尿酸升高的药物如利尿剂、小剂量阿司匹林、复方降压片、吡嗪酰胺、硝苯地平和普萘洛尔等。饮食控制后血尿酸仍高于9mg/dl时,可用降尿酸药。对于已发生过急性痛风性关节炎的间歇期患者,应预防痛风的再次发作,关键是通过饮食和药物治疗使血尿酸水平控制达标,此外应注意避免剧烈运动或损伤,控制体重,多饮水,长期碱化尿液等。

参考资料:

1.中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志,2011,6(15):6,410-413.

2.何清.高尿酸血症和痛风的病因与流行病学.中国临床医生,2009,37(1),11-13.

3.郭立新等. 痛风. 内科学. 北京大学医学出版社,2012年1月,856-864.

4.刘湘源,郑晓娟.尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键.北京大学学报(医学版),2012,44(2):168-170.

5.刘湘源. 不容忽视痛风的降尿酸治疗.中华风湿病杂志,2010,14(6):361-363


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